Progressive familiäre intrahepatische Cholestase
Definition
Bei der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (PFIC) handelt es sich um eine heterogene Gruppe autosomal rezessiver Erkrankungen im Kindesalter, bei denen die Gallenbildung gestört ist und eine Cholestase hepatozellulären Ursprungs auftritt. Die genaue Prävalenz ist nach wie vor unbekannt, aber die geschätzte Inzidenz schwankt zwischen 1/50.000 und 1/100.000 Geburten. Es wurden drei Arten von PFIC identifiziert, die mit Mutationen in Genen des hepatozellulären Transportsystems zusammenhängen, die an der Gallenbildung beteiligt sind. PFIC1 und PFIC2 treten in der Regel in den ersten Lebensmonaten auf, während PFIC3 auch später im Säuglingsalter, in der Kindheit oder sogar im jungen Erwachsenenalter auftreten kann. Zu den wichtigsten klinischen Manifestationen gehören Cholestase, Juckreiz und Gelbsucht. Die Aktivität der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) im Serum ist bei PFIC1- und PFIC2-Patienten normal, bei PFIC3-Patienten jedoch erhöht. Weitere Symptome können Kleinwuchs, sensorineurale Taubheit, wässrige Diarrhöe, Pankreatitis, erhöhte Elektrolytkonzentration im Schweiß und Lebersteatose sein. Sowohl PFIC1 als auch PFIC2 werden durch eine gestörte Gallensalzausscheidung verursacht, die auf Defekte in ATP8B1, das für das FIC1-Protein kodiert, bzw. in ABCB11, das für das Gallensalzexportpumpenprotein (BSEP) kodiert, zurückzuführen ist. Defekte in ABCB4, das für das Multi-Drug-Resistant-3-Protein (MDR3) kodiert, beeinträchtigen die biliäre Phospholipidsekretion, was zu PFIC3 führt. Die Diagnose basiert auf klinischen Manifestationen, Leberultraschall, Cholangiographie und Leberhistologie sowie auf spezifischen Tests zum Ausschluss anderer Ursachen der Cholestase im Kindesalter. MDR3- und BSEP-Immunfärbung der Leber sowie die Analyse der Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit sollten helfen, PFIC-Kandidaten auszuwählen, bei denen eine Genotypisierung zur Bestätigung der Diagnose vorgeschlagen werden könnte. Bei betroffenen Familien, in denen eine Mutation festgestellt wurde, kann eine vorgeburtliche Diagnose vorgeschlagen werden. Zu den Differentialdiagnosen gehören Krankheiten, die mit einer progressiven cholestatischen Lebererkrankung im Kindesalter einhergehen. Bei allen Patienten sollte eine Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) eingeleitet werden, um Leberschäden zu verhindern. Bei einigen PFIC1- oder PFIC2-Patienten kann auch eine Ableitung der Gallenwege den Juckreiz lindern und das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen. Die meisten PFIC-Patienten sind jedoch letztlich Kandidaten für eine Lebertransplantation. Die Überwachung auf ein hepatozelluläres Karzinom, insbesondere bei PFIC2-Patienten, sollte bereits im ersten Lebensjahr angeboten werden. Hepatozytentransplantation, Gentherapie oder gezielte Pharmakotherapie könnten in Zukunft alternative Behandlungsmethoden darstellen. PFIC-Patienten entwickeln in der Regel eine Fibrose und eine Lebererkrankung im Endstadium, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen.