Mitochondriale DNA-Depletionssyndrome
Definition
Das mitochondriale DNA (mtDNA)-Depletionssyndrom (MDS) ist eine klinisch heterogene Gruppe mitochondrialer Erkrankungen, die durch eine Verringerung der mtDNA-Kopienzahl in den betroffenen Geweben ohne Mutationen oder Umlagerungen in der mtDNA gekennzeichnet sind. MDS kann eine relativ häufige neurogenetische Störung im Säuglings- und Kindesalter sein. In einem Bericht wurde festgestellt, dass 11 % der Kleinkinder (<2 Jahre), die wegen Schwäche, Hypotonie und Entwicklungsverzögerung überwiesen wurden, eine mtDNA-Depletion aufwiesen. MDS ist phänotypisch heterogen und manifestiert sich entweder als hepatozerebrale Form, als myopathische Form, als gutartige myopathische Form mit späterem Auftreten oder als kardiomyopathische Form. Die Kinder zeigen in der Regel im Säuglingsalter Hypotonie, Laktatazidose und erhöhte Serumkreatinkinase (CK). Einige von ihnen haben auch eine schwere, oft tödliche Hepatopathie oder eine Nierenbeteiligung, die das de Toni-Fanconi-Syndrom imitiert. Eine verringerte Aktivität der Atmungskette und, was noch wichtiger ist, ein niedriges mtDNA/nDNA-Verhältnis in den betroffenen Geweben bestätigen die klinische Diagnose. Es wird angenommen, dass es sich bei MDS um einen primären Prozess handelt. Die Verarmung der mtDNA kann auch sekundär (wie bei der Einschlusskörpermyositis) oder iatrogen (wie bei Patienten, die mit Nukleosidanaloga behandelt werden) sein. MDS treten häufig in Familien mit einem möglichen autosomal-rezessiven Erbgang auf, was auf einen Gendefekt in der Kern-DNA schließen lässt. Tatsächlich wurden Mutationen in den für den Kern kodierenden mitochondrialen Genen der Desoxyguanosinkinase (DGUOK) und der Desoxythymidinkinase (TK2) mit der hepatozerebralen bzw. myopathischen Form von MDS in Verbindung gebracht. Diese beiden Gene kodieren für Enzyme des mitochondrialen Bergungsweges, die über die Bereitstellung von Desoxyribonukleotiden (dNTPs) an der mtDNA-Synthese beteiligt sind. Muskelschwäche und Belastungsintoleranz können auf die Einnahme von Coenzym Q ansprechen.