Leigh-Syndrom
Definition
Das Leigh-Syndrom oder die subakute nekrotisierende Enzephalomyelopathie ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch spezifische neuropathologische Merkmale in Verbindung mit Hirnstamm- und Basalganglienläsionen gekennzeichnet ist. Die Prävalenz bei der Geburt wird auf etwa 1 zu 36 000 geschätzt. Typischerweise treten die Symptome vor dem 12. Lebensmonat auf, aber in seltenen Fällen kann sich die Krankheit auch im Jugend- oder sogar frühen Erwachsenenalter manifestieren. Der Verlust motorischer Meilensteine, Hypotonie mit schlechter Kopfkontrolle, wiederkehrendes Erbrechen und eine Bewegungsstörung sind häufige Anfangssymptome. Später werden oft pyramidale und extrapyramidale Anzeichen, Nystagmus, Atmungsstörungen, Ophthalmoplegie und periphere Neuropathie festgestellt. Epilepsie ist relativ ungewöhnlich. Das Leigh-Syndrom hat mehrere Ursachen, die alle einen Defekt in der aeroben Energieproduktion implizieren, vom Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex bis zum oxidativen Phosphorylierungsweg. Die meisten Mutationen sind im Kerngenom zu finden. Die bisher identifizierten Gene kodieren entweder für eine der Untereinheiten des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes (PDH), für eine der Untereinheiten der Atmungskomplexe I oder II oder für ein Protein, das an der Bildung des Atmungskomplexes IV beteiligt ist. Zwischen 10 und 30 % der Personen mit Leigh-Syndrom tragen mitochondriale DNA-Mutationen, von denen die häufigsten die Mutationen 8993T>G oder 8993T>C im MTATP6-Gen sind, das für eine Untereinheit der ATP-Synthase codiert. Diese Personen werden oft als Personen mit mütterlich vererbtem Leigh-Syndrom (MILS) bezeichnet. Sie weisen einen sehr hohen Anteil (über 95 %) der mitochondrialen DNA-Mutation auf. Geringere Anteile dieser Mutation sind mit einem milderen Phänotyp wie dem NARP-Syndrom (Neurogene Ataxie und Retinitis Pigmentosa) verbunden. Die genetische Ursache für eine Reihe von Fällen des Leigh-Syndroms ist nach wie vor unbekannt, obwohl in einigen Fällen ein spezifischer biochemischer Defekt vorliegt. In der Mehrzahl der Fälle wird das Leigh-Syndrom autosomal rezessiv vererbt. PDH-Defekte aufgrund von Anomalien der Untereinheit E1alpha sind jedoch X-chromosomal und die mitochondrialen DNA-Veränderungen werden mütterlicherseits vererbt. Die Diagnose des Syndroms beruht auf der Bildgebung des Gehirns, die die spezifische Topologie der Läsionen im Hirnstamm und in den Basalganglien zeigt, oft in Verbindung mit Leukodystrophie und zerebraler Atrophie. Die Laktatwerte sind im Liquor und häufig auch im Blut ständig erhöht. Die ätiologische Diagnose stützt sich auf biochemische Untersuchungen, um den zugrunde liegenden Defekt in der Energieproduktion zu ermitteln. Die Pyruvatdehydrogenase wird in Leukozyten oder in kultivierten Hautfibroblasten untersucht, während die oxidative Phosphorylierung in Muskeln oder Leber genauer analysiert wird. Die genetische Beratung hängt von der Identifizierung der Krankheitsursache ab. Eine pränatale Diagnose kann in Fällen mit einer bekannten genetischen Anomalie in einem Kerngen möglich sein. Sehr viel schwieriger ist es, wenn die Veränderung ein mitochondriales DNA-Gen betrifft, weil eine Heteroplasmie vorliegt (Koexistenz von Mitochondrien mit verändertem Genom und normalen Mitochondrien). Wenn nur der biochemische Defekt festgestellt wurde, wird die pränatale Diagnose durch mögliche technische Schwierigkeiten bei der biochemischen Analyse von Amniozyten sowie durch die Möglichkeit erschwert, dass diese Zellen den in Hautfibroblasten festgestellten Defekt nicht exprimieren. Es gibt keine spezifische Behandlung für die Leigh-Krankheit. Mehrere verschiedene Vitamine oder Kofaktoren, darunter Vitamin B1 (Thiamin), Vitamin B2 (Riboflavin) und Coenzym Q10, sind vorgeschlagen worden und können systematisch ausprobiert werden. Ihre Wirksamkeit hängt von dem zugrunde liegenden Defekt ab. Für Patienten mit Pyruvatdehydrogenase-Mangel wurde eine ketogene Diät vorgeschlagen. Die Prognose des Leigh-Syndroms ist schlecht, und die Lebenserwartung der meisten Patienten ist auf nur wenige Jahre reduziert.
Also indexed as
Nearby in Störungen der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung
5C53.20Mitochondriale DNA-Depletionssyndrome5C53.21Multiple mitochondriale DNA-Deletionssyndrome5C53.22Coenzym-Q10-Mangel5C53.23Mitochondriale Proteintranslations-Defekte5C53.25Isolierter ATP-Synthase-Mangel7B2YSonstige näher bezeichnete Schlaf-Wach-Störungen7B2ZSchlaf-Wach-Störungen, nicht näher bezeichnet