Pyruvatdehydrogenase-Komplex-Mangel
Definition
Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex-Mangel ist eine Störung des Kohlenhydrat-Stoffwechsels, die durch unterschiedlich starke neurologische Degenerationen im Kindesalter gekennzeichnet ist. Bislang wurden mehrere hundert Fälle gemeldet, doch wird die Häufigkeit dieser Störung wahrscheinlich unterschätzt, da einige Mutationen asymptomatisch sind, insbesondere bei Frauen. Es wurden drei klinische Phänotypen beschrieben: 1) eine schwere neonatale Form, die durch neurologische Symptome mit Laktatazidose, Gesichtsdysmorphismus und pränatale zerebrale Anomalien (z. B. Agenesie des Corpus callosum) gekennzeichnet ist; 2) eine infantile Form mit Hypotonie, Lethargie, Beginn von Krampfanfällen oder Dystonie, psychomotorischer Verzögerung, Leigh-Syndrom (in der Mehrzahl der Fälle vorhanden; siehe diesen Begriff) und Hyperlaktatämie (weniger schwerwiegend als bei der neonatalen Form) und 3) eine intermediäre Form, die nur bei Männern beobachtet wird und durch Episoden von Ataxie mit Rückfällen in Verbindung mit Hyperlaktatämie gekennzeichnet ist, die sich nach der Aufnahme von zuckerhaltigen Nahrungsmitteln verschlimmert. Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex-Mangel führt zu einer Störung des Zitronensäurezyklus und damit zu einem muskulären und zerebralen Energiedefizit. Bisher sind etwa 100 genetische Anomalien beschrieben worden. Fast alle diese Mutationen wurden im PDHA1-Gen (Xp22.2-p22.1) lokalisiert, das für die E1-alpha-Untereinheit des Enzyms kodiert, und die meisten dieser Mutationen treten sporadisch auf. Es wurden jedoch auch autosomal rezessive Mutationen im PDHX-Gen (11p13), das für die Pyruvatdehydrogenase-Protein-X-Komponente kodiert, und im PDHB-Gen (3p21.1-p14. 2), das für die Pyruvat-Dehydrogenase E1-Komponenten-Untereinheit beta kodiert; in DLAT (11q23.1), das für die Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex E2-Untereinheit kodiert, und in PPM2C (8q22.1), das für das Pyruvat-Dehydrogenase (Acetyl-transferring)-Phosphatase 1 (PDP1)-Enzym kodiert. Eine Hyperlaktatämie ist fast immer vorhanden und wird in Verbindung mit einem normalen Laktat-Pyruvat-Verhältnis gefunden. Die Differentialdiagnose sollte auch andere Ursachen für eine kongenitale Hyperlaktatämie mit erhöhtem Laktat-Pyruvat-Verhältnis einschließen. Die Familien sollten darüber informiert werden, dass die meisten PDHA1-Mutationen de novo entstehen, dass aber auch ein Keimmosaizismus auftreten kann und dass die durch andere Mutationen verursachte Krankheit autosomal rezessiv vererbt wird. Eine pränatale Diagnose durch Molekularanalyse ist möglich. Die Einnahme von Thiaminpräparaten sollte allen Patienten empfohlen werden. Die Störung des Kohlenhydratstoffwechsels kann teilweise durch eine ketogene Diät (kohlenhydratarm und fettreich) kompensiert werden. Die neonatale Form ist mit einer schlechten Prognose und einem frühen Tod verbunden. Die Prognose für die infantile Form ist schlecht, hängt jedoch vom Schweregrad der zerebralen Beteiligung zum Zeitpunkt der Diagnose ab, da das Fortschreiten der zerebralen Manifestationen durch eine ketogene Diät verlangsamt werden kann. Bei thiaminempfindlichen Formen der Krankheit ist die Prognose gut.