Deficiencia del complejo piruvato-deshidrogenasa
Definition
La deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa es un trastorno del metabolismo de los carbohidratos caracterizado por grados variables de degeneración neurológica durante la infancia. Hasta ahora se han notificado varios cientos de casos, pero probablemente se subestima la frecuencia de este trastorno, ya que algunas mutaciones son asintomáticas, especialmente en las mujeres. Se han descrito tres fenotipos clínicos: 1) una forma neonatal grave caracterizada por síntomas neurológicos con acidosis láctica, dismorfismo facial y anomalías cerebrales prenatales (por ejemplo, agenesia del cuerpo calloso); 2) una forma infantil con hipotonía, letargo, aparición de convulsiones o distonía, retraso psicomotor, síndrome de Leigh (presente en la mayoría de los casos; ver este término) e hiperlactatemia (menos grave que en la forma neonatal) y 3) una forma intermedia Forma observada sólo en varones y caracterizada por episodios de ataxia con recaídas asociadas a hiperlactatemia que empeora tras la ingesta de alimentos ricos en azúcar. La deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa produce una perturbación del ciclo del ácido cítrico, lo que conduce a un déficit de energía muscular y cerebral. Hasta ahora se han descrito alrededor de 100 anomalías genéticas. Casi todas estas mutaciones se localizaron en el gen PDHA1 (Xp22.2-p22.1) que codifica la subunidad E1-alfa de la enzima y la mayoría de estas mutaciones son esporádicas. Sin embargo, también se han identificado mutaciones autosómicas recesivas en el gen PDHX (11p13) que codifica el componente de la proteína X piruvato deshidrogenasa; en PDHB (3p21.1-p14.2) que codifica la subunidad beta del componente piruvato deshidrogenasa E1; en DLAT (11q23.1) que codifica la subunidad E2 del complejo piruvato deshidrogenasa y en PPM2C (8q22.1) que codifica la enzima piruvato deshidrogenasa (acetiltransferencia)-fosfatasa 1 (PDP1). La hiperlactatemia casi siempre está presente y se encuentra asociada con una relación lactato:piruvato normal. El diagnóstico diferencial debe incluir otras causas de hiperlactatemia congénita con una relación lactato:piruvato elevada. Se debe informar a las familias que la mayoría de las mutaciones de PDHA1 surgen de novo, pero que puede ocurrir mosaicismo germinal y que la enfermedad causada por otras mutaciones se hereda de manera autosómica recesiva. El diagnóstico prenatal mediante análisis molecular es factible. Se deben recomendar suplementos de tiamina a todos los pacientes. El defecto en el metabolismo de los carbohidratos puede compensarse en parte con una dieta cetogénica (baja en carbohidratos y rica en grasas). La forma neonatal se asocia con mal pronóstico y muerte prematura. El pronóstico de la forma infantil es malo, pero depende de la gravedad de la afectación cerebral en el momento del diagnóstico, ya que la progresión de las manifestaciones cerebrales puede retardarse adoptando una dieta cetogénica. El pronóstico es bueno para las formas de la enfermedad que responden a la tiamina.