Tyrosinämie Typ 1
Definition
Tyrosinämie Typ 1 ist eine angeborene Störung des Aminosäurestoffwechsels, die durch hepatische Manifestationen gekennzeichnet ist. Die Prävalenz wird auf 1 zu 2 Millionen geschätzt. Die früh einsetzende akute Form der Erkrankung manifestiert sich zwischen 15 Tagen und 3 Monaten nach der Geburt mit hepatozellulärer Nekrose in Verbindung mit Erbrechen, Durchfall, Gelbsucht, Hypoglykämie, Ödemen, Aszites und gastrointestinalen Blutungen. Septikämie ist eine häufige Komplikation. Es kommt zu einer tubulären Nierenfunktionsstörung, die mit Phosphatverlust und hypophosphatämischer Rachitis einhergeht. Es wurde auch eine später einsetzende Form beschrieben, die sich durch eine vitaminresistente Rachitis aufgrund einer tubulären Nierenfunktionsstörung äußert. Unbehandelt können bei der akuten Form der Erkrankung neurologische Krisen mit Porphyrie, Polyneuritis und Dystonie auftreten, die in seltenen Fällen das Hauptmerkmal der Erkrankung darstellen. Bösartige hepatozelluläre Karzinome sind häufig. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt und wird durch einen Mangel an Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH, 15q23-q25), einem Enzym, das am Abbau von Tyrosin beteiligt ist, verursacht. Der FAH-Mangel führt zu einer Hemmung der Delta-Aminolävulinat-Dehydratase, einem Schlüsselenzym für die Synthese von Porphobilinogenen. Die Diagnose wird durch den Nachweis einer erhöhten Ausscheidung von Delta-Aminolävulinsäure im Urin und ein charakteristisches gaschromatographisches Urinprofil mit erhöhten Succinylacetonwerten bestätigt. Auch die Bestimmung der FAH-Aktivität in Fibroblasten ist möglich und kann für die Diagnose nützlich sein. Eine pränatale Diagnose ist möglich durch die Analyse von Metaboliten, Enzymstudien oder durch molekulare Tests bei Familien, in denen die krankheitsverursachende Mutation bereits identifiziert wurde. Im Mittelpunkt der Behandlung steht die Verabreichung von Nitisinon (NTBC), das 2005 in Europa als Arzneimittel für seltene Leiden zur Behandlung der Tyrosinämie Typ 1 zugelassen wurde, in Kombination mit einer eiweißarmen Diät zur Vermeidung einer Hypertyrosinämie. Trotz der Behandlung entwickeln sich bei einigen Patienten immer noch bösartige hepatozelluläre Karinome (gekennzeichnet durch einen Anstieg des Alpha-Fetoproteins), die eine Lebertransplantation erfordern.