Alcaptonuria
Definition
La alcaptonuria se caracteriza por la acumulación de ácido homogentísico (HGA) y su producto oxidado, ácido benzoquinonaacético (BQA), lo que provoca un oscurecimiento de la orina cuando se deja expuesta al aire, una coloración gris azulada de las escleróticas oculares y de la hélice de la oreja. (ocronosis) y una enfermedad articular incapacitante que afecta tanto a las articulaciones axiales como a las periféricas (artropatía ocronótica). La prevalencia se estima en 1-9/1 000 000. Muchos individuos afectados son asintomáticos y no son conscientes de su enfermedad hasta la edad adulta; sin embargo, la aciduria homogentísica puede reconocerse temprano en la infancia (pañales manchados de oscuro). Después de la tercera década de vida se puede observar una pigmentación inusual de la piel que recubre el cartílago en todo el cuerpo. Los síntomas musculoesqueléticos comienzan en la tercera década con dolor de espalda y rigidez: la afectación de las grandes articulaciones periféricas suele ocurrir varios años después de los cambios en la columna, lo que a menudo conduce a una enfermedad articular terminal que requiere reemplazo quirúrgico. La artropatía periférica ocronótica es generalmente de naturaleza degenerativa, pero en algunos casos se puede observar inflamación de las articulaciones. La movilidad articular está disminuida. Puede haber anquilosis. Las calcificaciones pueden ser palpables, particularmente en el cartílago de la oreja. Pueden presentarse signos de valvulitis aórtica o mitral. La alcaptonuria, heredada como un rasgo autosómico recesivo, implica un bloqueo de la vía catabólica de la fenilalanina y la tirosina. Los pacientes son homocigotos o heterocigotos compuestos para mutaciones en el gen homogentisato 1,2-dioxigenasa (HGD). Se han descrito más de 70 mutaciones puntuales diferentes en todo el mundo, que interfieren con la compleja estructura hexamérica de la enzima HGD. El daño tisular resulta de la presencia de BQA, que tiende a polimerizarse formando un pigmento similar a la melanina con una alta afinidad por el tejido conectivo. Este pigmento es capaz de desencadenar numerosas reacciones redox e inducir la producción de radicales libres, provocando mayores daños al tejido conectivo. Aunque no está demostrado, se supone que la acumulación de polímero también provoca una respuesta inflamatoria que resulta en la deposición de calcio en las articulaciones afectadas. El ácido homogentísico se puede identificar en la orina mediante cromatografía de gases-espectroscopia de masas. Como muchos pacientes se presentan sin orina oscura, puede ser aconsejable buscar homogentisado en todos los pacientes con evidencia radiográfica de osteoartritis. Una radiografía de columna revelará degeneración del disco combinada con calcificación densa, particularmente en el área lumbar. La porfiria aguda intermitente (que puede causar orina oscura) puede descartarse mediante la presencia de homogentisado, mientras que la artritis reumatoide, la osteoartritis o la espondilitis anquilosante pueden excluirse mediante radiografías. Los familiares deben ser remitidos a asesoramiento genético. La terapia médica puede disminuir la velocidad de deposición de pigmento. Esto debería minimizar las complicaciones articulares y cardiovasculares en la vejez. Lamentablemente, hasta la fecha no existen medidas preventivas ni curativas para la enfermedad. La restricción dietética es beneficiosa, pero el cumplimiento suele ser limitado. Se han ideado estrategias terapéuticas centradas en perturbar la vía alterada de fenilalanina-tirosina (p. ej., nitisinona). Sin embargo, aún no se ha establecido la eficacia y seguridad a largo plazo de este fármaco. Otros enfoques posibles tienen como objetivo explorar los efectos de las biomoléculas antioxidantes para prevenir la conversión de HGA en el material polimérico depositado en los tejidos cartilaginosos (por ejemplo, N-acetilcisteína). Sin embargo, los intentos anteriores con vitamina C han resultado en gran medida insatisfactorios. Las personas mayores pueden requerir la extirpación y fusión de los discos lumbares. Puede ser necesario el reemplazo de la articulación de la cadera o la rodilla. La esperanza de vida no se reduce significativamente pero se observa un deterioro funcional progresivo con pérdida de movilidad.