Lesch-Nyhan-Syndrom
Definition
Das Lesch-Nyhan-Syndrom (LNS) ist die schwerste Form des Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT)-Mangels (siehe diesen Begriff), einer erblichen Störung des Purinstoffwechsels, die mit einer Überproduktion von Harnsäure (UAO), neurologischen Behinderungen und Verhaltensproblemen einhergeht. Die geschätzte Prävalenz liegt zwischen 1/380.000 und 1/235.000 Lebendgeburten. Im Allgemeinen sind Männer betroffen, heterozygote Frauen sind Trägerinnen (in der Regel asymptomatisch). Die Patienten sind bei der Geburt normal. Psychomotorische Verzögerungen zeigen sich innerhalb von 3 bis 6 Monaten mit einer Verzögerung beim Sitzen und Kopfstützen, Hypotonie und athetoiden Bewegungen. Sandiger Urin in Windeln oder Kristallurie mit Harnwegsobstruktion sind häufige Erscheinungsformen. Die Patienten haben eine schwere Aktionsdystonie mit Grundhypotonie, die zur Unfähigkeit führen kann, aufzustehen und zu gehen, und unwillkürliche Bewegungen (Choreoathetose und Ballismus), die mit willkürlichen Bewegungen verbunden sind, die durch Stress verstärkt werden, aber in Ruhe nicht auftreten. Dysarthrie, Dysphagie und Opisthotonus sind häufig. Spastik, Hyperreflexie und Plantarstreckreflex treten später auf. Die Patienten weisen in der Regel leichte bis mittlere intellektuelle Defizite auf. Zwanghafte Selbstverstümmelung (Lippenbeißen oder Fingerkauen) kann auftreten, sobald Zähne vorhanden sind, ist nicht auf mangelnde Empfindungen zurückzuführen und kann mit psychischem Stress verbunden sein oder durch diesen verschlimmert werden. Aggressives Verhalten (z. B. Spucken, Schimpfwörter) kann sich gegen Familie und Freunde richten. Megaloblastische Anämie ist häufig und kann schwerwiegend sein. Eine mikrozytäre Anämie kann auftreten. UAO kann zu Entzündungen, Gichtarthritis und Urolithiasis führen. Nierenversagen oder Azidose treten selten auf. LNS wird durch einen vollständigen HPRT-Mangel aufgrund von Mutationen im HPRT1-Gen (Xq26) verursacht. UAO ist auf ein mangelhaftes Recycling und eine erhöhte Synthese von Purinbasen zurückzuführen. Die megaloblastische Anämie ist vermutlich auf einen erhöhten Folsäureverbrauch zurückzuführen, spricht jedoch nicht auf eine Folsäuresupplementierung an. Die Ursache für neurologische und Verhaltenssymptome ist unbekannt. Es werden verschiedene Störungen der Neurotransmitter und eine toxische Wirkung eines Hypoxanthinüberschusses vermutet. Die Diagnose wird vermutet, wenn bei einem Patienten mit erhöhtem UA-Wert in Blut und Urin eine psychomotorische Verzögerung auftritt. Nicht nachweisbare HPRT-Enzymaktivität im peripheren Blut oder in intakten Zellen (Erythrozyten, Fibroblasten) und molekulargenetische Tests bestätigen die Diagnose. Zu den Differentialdiagnosen gehören Zerebralparese, andere Ursachen für intellektuelle Defizite, Dystonie und Selbstverletzungen, einschließlich Autismus, Tourette-Syndrom, Cornelia-de-Lange-Syndrom (siehe diese Begriffe), idiopathische intellektuelle Defizite und schwere psychiatrische Störungen. Eine pränatale Diagnose durch Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie ist möglich, wenn die Mutation in der Familie identifiziert wurde. Die Vererbung ist X-chromosomal rezessiv und eine genetische Beratung ist unerlässlich. Die UAO wird mit Allopurinol, Alkalisierung des Urins und Flüssigkeitszufuhr behandelt. Die Dosierung muss angepasst werden, um eine Xanthin-Urolithiasis zu vermeiden. Es gibt keine Behandlung für die neurologischen Funktionsstörungen. Spastik und Dystonie können mit Benzodiazepinen (Diazepam, Alprazolam) und Gamma-Aminobuttersäure-Hemmern (Baclofen, Tizanidin) behandelt werden. Empfohlen werden eine körperliche Rehabilitation (z. B. Behandlung von Dysarthrie und Dysphagie), Hilfsmittel zur Steuerung der Hände, Gehhilfen und ein Haltungsmanagement zur Vermeidung von Deformierungen. Selbstverletzungen erfordern körperliche Einschränkungen, Verhaltenstherapie und medikamentöse Behandlung (Gabapentin, Carbamazepin). Die Patienten können an einer Aspirationspneumonie oder an Komplikationen durch chronische Nephrolithiasis und Nierenversagen sterben. Bei optimaler Pflege werden nur wenige Patienten älter als 40 Jahre, und die meisten sind an den Rollstuhl gefesselt.