Kombinierter Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren
Definition
Der hereditäre kombinierte Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktormangel (VKCFD) ist eine angeborene Blutungsstörung, die auf unterschiedlich erniedrigte Spiegel der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie der natürlichen Antikoagulantien Protein C, Protein S und Protein Z zurückzuführen ist. Die Prävalenz ist unbekannt, in der Literatur wurden bisher weniger als 30 betroffene Familien beschrieben. Das Spektrum der Blutungssymptome reicht von leicht bis schwer, wobei sie in schweren Fällen bereits in der Neugeborenenperiode auftreten. Die Blutungssymptome sind oft lebensbedrohlich, treten sowohl spontan als auch in einem chirurgischen Umfeld auf und betreffen in der Regel die Haut und die Schleimhäute. Häufig treten auch nicht-hämostatische Symptome auf, darunter Entwicklungs- und Skelettanomalien (Stippung der Röhrenknochen, Verkürzung der distalen Fingerglieder, Osteoporose und pseudoxanthoma elasticum-ähnliche Störungen). VKCFD ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch Mutationen in den Genen verursacht wird, die entweder für die Gamma-Glutammyl-Carboxylase (GGCX; 2p12) oder die Vitamin-K2,3-Epoxid-Reduktase-Komplex-Untereinheit 1 (VKORC1; 16p11.2) kodieren. Diese beiden Proteine sind für die Gamma-Carboxylierung erforderlich, eine postsynthetische Modifikation, die es den Gerinnungsproteinen ermöglicht, ihre Funktion zu erfüllen. Die Entwicklungs- und Skelettanomalien, die bei VKCFD auftreten, sind das Ergebnis einer defekten Gamma-Carboxylierung einer Reihe von nicht hämostatischen Proteinen. Die Diagnose von VKCFD sollte nur nach Ausschluss erworbener Formen der Krankheit in Betracht gezogen werden, die mit einer intestinalen Malabsorption von Vitamin K bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen oder Zöliakie (siehe diese Begriffe), Leberzirrhose oder versehentlicher Einnahme von Warfarinen und Superwarfarinen einhergehen. Nach Ausschluss anderer Ursachen wird die Diagnose einer VKCFD im Zusammenhang mit einem übermäßigen Blutungsmuster im Vergleich zum Ausmaß der Abnahme einzelner Gerinnungsfaktoren vermutet und durch eine Molekularanalyse bestätigt. Andere angeborene Gerinnungsdefekte wie isolierter Faktor II-, VII-, IX- (Hämophilie B) und X-Mangel, kombinierter Faktor VII- und X-Mangel (siehe diese Begriffe) und erworbene Blutungsanomalien aufgrund des Vorhandenseins von Autoantikörpern (erworbene Hämophilie (siehe diesen Begriff) und Faktor VII-Mangel aufgrund des Vorhandenseins von Autoantikörpern gegen Faktor VII) müssen ebenfalls als Differentialdiagnosen in Betracht gezogen werden. Den betroffenen Familien kann eine genetische Beratung angeboten werden, pränatale Gentests werden jedoch im Allgemeinen nicht empfohlen. Die Verabreichung von Vitamin K während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kann bei Frauen, bei denen der Verdacht besteht, dass sie ein Kind mit VKCFD austragen, sinnvoll sein. Die Verabreichung von Vitamin K (oral oder intravenös) ist die Hauptstütze der Therapie bei symptomatischer VKCFD. Plasmasupplementierung und Prothrombinkomplexkonzentrate werden bei Operationen oder schweren Blutungen benötigt. Darüber hinaus kann eine Kombinationstherapie mit rekombinantem aktiviertem FVII (Eptacog alfa (aktiviert)) und Vitamin-K-Supplementierung eine alternative Behandlungsoption für chirurgische Eingriffe und schwere Manifestationen darstellen. Die Gesamtprognose ist gut, und da mehrere wirksame Therapieoptionen zur Verfügung stehen, hat die VKCFD nur geringe Auswirkungen auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten.