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LD55 category

Fragiles X-Chromosom

Definition

Das Fragile-X-Syndrom (FXS) ist eine seltene genetische Erkrankung, die mit leichten bis schweren intellektuellen Defiziten einhergeht und mit Verhaltensstörungen und charakteristischen körperlichen Merkmalen verbunden sein kann. Die Prävalenz wird auf etwa 1:2.500 (Prävalenz des vollständigen Mutationsallels) bis 1:4.000 (Prävalenz der symptomatischen Fälle) für beide Geschlechter geschätzt. FXS weist einen variablen klinischen Phänotyp auf. Bei Männern zeigt sich die Krankheit in der Kindheit mit Entwicklungsverzögerungen (motorische und/oder sprachliche Verzögerung). Bei Männern und bei 50 % der Frauen treten intellektuelle Störungen in Verbindung mit Verhaltensproblemen und/oder dysmorphen Merkmalen auf. Auch rezidivierende Otitis und Sinusitis sowie Krampfanfälle können beobachtet werden. Die intellektuellen Defizite reichen von leichten Lernproblemen mit normalem IQ bis hin zu schweren intellektuellen Defiziten und können Probleme mit dem Arbeits- und Kurzzeitgedächtnis, der Exekutivfunktion sowie den mathematischen und visuell-räumlichen Fähigkeiten umfassen. Verhaltensanomalien können leicht, wie z. B. Stimmungsschwankungen, bis hin zu schwerem Autismus sein. Zu den autismusähnlichen Verhaltensweisen gehören z. B. Händeklatschen, schlechter Augenkontakt, Handbeißen, Blickvermeidung, taktile Defensivität und Verhaltensenthemmung. Stimmungsstörungen, Angstzustände und aggressives Verhalten können ebenfalls auftreten. Bei Frauen sind die intellektuellen Störungen und Verhaltensauffälligkeiten mild und bestehen in der Regel aus emotionalen und Lernproblemen. Bei beiden Geschlechtern sind die körperlichen Merkmale unauffällig und können ein schmales und längliches Gesicht, abstehende Ohren und Stirn, überstreckbare Fingergelenke, Pes planus und Makroorchismus bei postpubertären Männern umfassen. Das Fragile-X-Syndrom wird durch die transkriptionelle Stummschaltung des FMR1-Gens (Xq 27.3) aufgrund der fortschreitenden Expansion und anschließenden Methylierung von polymeren (CGG)n-Trinuleotid-Wiederholungen in der 5'-untranslatierten Region des Gens verursacht. Diese Vollmutationen entstehen aus instabilen Allelen, den so genannten Prämutationen (55 bis 200 CGG-Wiederholungen). Prämutationen werden mit Phänotypen in Verbindung gebracht, die sich von FXS unterscheiden, darunter das Risiko einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz bei Frauen und das Fragile-X-assoziierte Tremor/Ataxie-Syndrom (siehe diesen Begriff). FMR1 kodiert für das FMRP-Protein, ein RNA-bindendes Protein, das die Proteinsynthese und andere Signalwege in neuronalen Dendriten reguliert. Es wird vermutet, dass das Ausschalten von FMR1 die synaptische Plastizität und Modulation im gesamten Gehirn, einschließlich des Hippocampus, verringert. Die Diagnose kann nicht anhand des klinischen Bildes gestellt werden, da die körperlichen Merkmale schwach ausgeprägt oder nicht vorhanden sein können. Die Diagnose basiert auf Gentests, die bei allen Patienten mit einem intellektuellen Defizit oder Autismus durchgeführt werden. Die Differentialdiagnose umfasst andere X-chromosomale intellektuelle Defizite, das Sotos-Syndrom, Mikrodeletionssyndrome (z. B. das velokardiofaziale Syndrom), das fetale Alkoholsyndrom (siehe diese Begriffe) oder idiopathischen Autismus. Die pränatale Diagnose basiert auf der Southern-Blot-Hybridisierung von Chorionzotten- oder Fruchtwasserproben. Das Fragile-X-Syndrom ist eine X-chromosomal-dominante Störung mit reduzierter Penetranz bei weiblichen Kindern. Den Familien einer betroffenen Person sollte eine genetische Beratung angeboten werden, um die Art der Vererbung der Mutationen (Vollmutation und Prämutationen) zu erklären. Die Behandlung erfolgt symptomorientiert und erfordert einen multidisziplinären Ansatz. Die Behandlung mit Medikamenten wie Stimulanzien und selektiven Serotonin-Reuptal-Inhibitoren (SSRI) (bei Angst und Zwangsverhalten) und atypischen Antipsychotika (bei Selbstverletzung, aggressivem Verhalten und Autismus) sollte mit Logopädie, sensorischer Integrationstherapie, individualisierten Erziehungsplänen und Verhaltensinterventionen kombiniert werden. Neue gezielte Behandlungen für FXS, darunter mGluR5-Antagonisten, GABA-A- und -B-Agonisten und Minocyclin, werden derzeit untersucht, und die ersten Berichte sind vielversprechend. Diese neuen Behandlungen können wahrscheinlich den Lebensverlauf von FXS verändern und die Prognose verbessern. Gegenwärtig werden die meisten Jungen und etwa 30 % der Mädchen mit FXS im Erwachsenenalter erhebliche intellektuelle Defizite aufweisen.

Inclusions

  • Fragiles X-Syndrom

Also indexed as

FRAXA [Fragiles X]-SyndromFraX [Fragiles X]-SyndromFragiles X-ChromosomFragiles X-SyndromMarker-X-SyndromMartin-Bell-Syndrom

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