Hereditäre Methämoglobinämie
Definition
Die hereditäre Methämoglobinämie (HM) ist eine seltene Erkrankung der roten Blutkörperchen, die im Wesentlichen in zwei klinische Phänotypen eingeteilt wird: autosomal rezessive kongenitale (oder hereditäre) Methämoglobinämie Typ I und II (RCM/RHM Typ 1; RCM/RHM Typ 2, siehe diese Begriffe). Bei RCM Typ 1 ist die Zyanose von Geburt an das einzige Symptom. Sie ist gut verträglich und geht mit leichten Beschwerden wie Kopfschmerzen, Fatigue und Kurzatmigkeit bei Anstrengung einher. Sie wird durch Mutationen des CYB5R3-Gens (22q13.31-qter) verursacht, das für die NADH-Cytochrom b5-Reduktase (Cb5R) kodiert, und der Cb5R-Mangel ist auf die Erythrozyten beschränkt. RCM Typ 2 mit globalem Verlust der Cb5R-Funktion ist wesentlich schwerer; die Zyanose wird von neurologischen Funktionsstörungen begleitet (mit intellektuellem Defizit, Mikrozephalie, Wachstumsverzögerung, Opisthotonus, Strabismus und Hypertonie), die sich in der Regel in den ersten vier Lebensmonaten zeigen. Bislang wurden über 40 verschiedene CYB5R3-Mutationen identifiziert, von denen einige bei beiden Typen auftreten. RCM Typ 1 wird im Allgemeinen mit Missense-Mutationen in Verbindung gebracht, während RCM Typ 2 häufiger mit trunkierenden Mutationen, Spleißfehlern oder Mutationen, die zu einer Unterbrechung der aktiven Stelle führen, in Verbindung gebracht wird. Es wurden auch zwei weitere Formen von RCM berichtet. RCM Typ 3 war die Bezeichnung für einen Phänotyp mit Zyanose, aber ohne neurologische Anomalien, bei dem ein Cb5R-Mangel sowohl in Leukozyten und Thrombozyten als auch in Erythrozyten festgestellt wurde. Diese Unterscheidung wurde in späteren Berichten über andere CYB5R3-Varianten weitgehend ignoriert, so dass der Begriff RCM Typ 3 nur noch selten verwendet wird. RCM Typ 4 ist eine sehr seltene Erkrankung, die mit chronischer Zyanose einhergeht und durch Mutationen im CYB5A-Gen (18q23), das für Cytochrom b5 kodiert, verursacht wird. Darüber hinaus gibt es zwei Berichte über NADPH-Reduktase-Mangel, aber in einem Fall (der durch die Unfähigkeit, Methylenblau zu metabolisieren, identifiziert wurde) lag keine Methämoglobinämie vor, was darauf hindeutet, dass dieser Stoffwechselweg nur eine begrenzte physiologische Bedeutung hat. Es ist auch möglich, dass Mutationen des Substrats der NADPH-Reduktase, das noch identifiziert werden muss, eine geringe Auswirkung auf die Reduktion von Methämoglobin haben könnten. Bei der Behandlung der Methämoglobinämie geht es um die Verabreichung von Methylenblau und/oder Ascorbinsäure. Obwohl Ascorbinsäure allein ausreicht, um die Zyanose in leichteren Fällen zu lindern, ist die Reaktionsgeschwindigkeit langsamer als bei der kombinierten Behandlung. Diese Behandlungen haben jedoch keinen Einfluss auf die neurologischen Funktionsstörungen bei RCM Typ 2.