Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie
Definition
Die familiäre hypocalciurische Hyperkalzämie (FHH) oder benigne familiäre Hyperkalzämie ist biologisch durch eine signifikante, aber moderate Hyperkalzämie gekennzeichnet, die mit Parathormonspiegeln (PTH) und einer Kalziumausscheidung über den Urin einhergeht, die in Anbetracht der Hyperkalzämie unangemessen erscheinen. Die Serumspiegel des Parathormons sind nämlich normal oder leicht erhöht, während sie bei einer Hyperkalzämie sehr niedrig sein sollten. Außerdem ist die Calciurie niedrig, obwohl sie hoch sein sollte, um der Hyperkalzämie entgegenzuwirken. Diese Veränderung des Phosphokalziumstoffwechsels ist lebenslang völlig asymptomatisch und gilt als gutartig, wobei die Hyperkalzämie in der Regel zufällig entdeckt wird. Die Prävalenz ist unbekannt. FHH wird dominant vererbt, mit einer Penetranz von nahezu 100 %. Eine in mehreren Familien mit FHH durchgeführte Linkage-Analyse ermöglichte die Identifizierung von hemmenden Mutationen (heterozygote Missense-Mutationen und Alu-Insertion) im CASR-Gen, das auf 3q13.3-q21 lokalisiert ist. Dieses Gen kodiert den Calcium-Rezeptor (CaSR), ein Mitglied der Unterfamilie der G-Protein-gekoppelten Transmembranrezeptoren. CaSR spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Phosphokalziumstoffwechsels, indem er die PTH-Sekretion und die Kalziumausscheidung mit dem Urin als Reaktion auf Schwankungen des Serumkalziumspiegels steuert. Der Verlust der CaSR-Funktion führt zu einer Verringerung der Empfindlichkeit der Nebenschilddrüsen- und Nierenzellen gegenüber dem Kalziumspiegel, so dass eine Hyperkalzämie als normal empfunden wird. Diese spezielle molekulare Anomalie erklärt jedoch nicht alle Fälle von familiärer hypocalciurischer Hyperkalzämie. Kopplungsstudien haben auch die Beteiligung eines Locus auf Chromosom 19 nahegelegt. Therapieabstinenz ist die Regel, aber die molekulare Anomalie muss bei schwangeren Frauen anerkannt werden. In Fällen, in denen der Fötus normal ist, entwickelt er sich in einem Kontext ausgeprägter Hyperkalzämie, die die endogene Sekretion von PTH hemmt. Infolgedessen besteht für das Kind in den ersten Lebenstagen ein hohes Risiko einer schweren Hypokalzämie, bis die Nebenschilddrüsenfunktion nicht mehr gehemmt wird.